Ο ναός του πολιούχου της Θεσσαλονίκης χτίστηκε πάνω σε ερείπια ρωμαϊκού λουτρού όπου, κατά την παράδοση, «μαρτύρησε» με λογχισμό το 303 ο Άγιος Δημήτριος. Την πρώτη εκκλησία του 4ου αιώνα αντικατέστησε μια πεντάκλιτη βασιλική που κάηκε στον σεισμό του 620. Αποκαταστάθηκε σύντομα, αλλά είχε την ίδια τύχη στη μεγάλη πυρκαγιά του 1917. Μετά από πολύχρονες εργασίες αναστηλώθηκε στην σημερινή μορφή και αποδόθηκε στη λατρεία το 1948. Ο ναός του Αγίου Δημητρίου είναι πινακοθήκη της βυζαντινής αρχιτεκτονικής και τέχνης δέκα αιώνων. Οι εννιά ψηφιδωτές παραστάσεις που σώθηκαν χρονολογούνται από τον 5ο ως τον 9ο αιώνα. Τα λείψανα του Αγίου Δημητρίου, που φυλάσσονταν σε μοναστήρι της Ιταλίας, επιστράφηκαν στον ναό το 1978. Η Κρύπτη, κάτω από το Άγιο Βήμα, ήταν το κέντρο της λατρείας της μυροβλυσίας του Αγίου Δημητρίου. Στην κρύπτη λειτουργεί έκθεση γλυπτών από την ιστορία του ναού. Στο παρεκκλήσι του Αγίου Ευθυμίου διατηρούνται εξαιρετικές τοιχογραφίες. Η τοιχογράφηση έγινε το 1302-1303 με δαπάνη βυζαντινού αξιωματούχου και αποδίδεται στον μεγάλο ζωγράφο Μανουήλ Πανσέληνο και το εργαστήρι του.